リクラスト点滴静注液〜ゾメタと同成分のゾレドロン酸による年1回のビスフォスフォネート製剤

平成28年9月7日、厚生労働省の薬食審・医薬品第一部会で10製品の承認が審議され、すべて了承されました。
今回は、審議が行われた品目の中から、新規ビスフォスフォネート製剤（BP製剤）リクラストについてまとめます。
なお、リクラスト点滴静注液は平成28年9月28日に製造販売が承認されました。
　　
簡単な勉強会に参加したので内容を少し修正しました。
　　
　　

　　
　　

平成28年9月7日薬食審・医薬品第一部会での審議品目

今回審議され、承認が了承されたのは以下の通りです。

• リクラスト点滴静注液：年に一回投与のビスフォスフォネート製剤
• カーバグル分散錠：NAGS欠損症、イソ吉草酸血症、メチルマロン酸血症、プロピオン酸血症などによる高アンモニア血症に対する治療薬
• リアルダ錠：ペンタサ、アサコールに続く３つ目のメサラジン製剤
• ミケルナ配合点眼液：キサラタンとミケランを合わせた点眼液
• エビリファイ：小児の自閉スペクトラム症に伴う易刺激性に対する適応追加
• ウプトラビ錠：肺動脈性高血圧症への適応を持つPGI2受容体作動薬
• ジャクスタピッドカプセル：ホモ接合体家族性高コレステロール血症に対して効果を発揮するMTP阻害薬
• プリズバインド静注液：プラザキサの中和薬
• ブリリンタ錠：プラビックス、エフィエントに続く新規抗血小板薬
• ミカトリオ配合錠：日本初の3剤配合降圧剤 テルミサルタン/アムロジピン/ヒドロクロロチアジド
• ポリドカスクレロール１％注：適応条件の緩和と用法・用量の追加（報告品目）
• 献血グロベニン－Ｉ静注用：ギラン・バレー症候群への適応追加（報告品目）
• トレシーバ注：注射時刻についての制限緩和（報告品目）

一つずつまとめていきたいと思います。
　　
　　

リクラスト点滴静注液の承認了承

• 成分名：ゾレドロン酸
• 商品名：リクラスト点滴静注液５mg
• 申請者：旭化成ファーマ
• 効能・効果：「骨粗鬆症」
• 用法・用量：「通常、成人には１年に１回ゾレドロン酸として5mgを15分以上かけて点滴静脈内投与する。」

　　
ついに、１年に１回のビスホスホネート系薬剤が登場しましたね。
審議の中で、委員から「次回までの投与間隔が長いことから、患者の受診忘れにつながるのではないか」との指摘がありったそうです。
その指摘に対して、事務局は「患者に投与記録を記載したカードを配るなどの対策を講じる」と説明したそうです。
まあ、そうですよね。
プラリアの半年に一回の投与でさえ、次回の患者さんの受診に不安が残るケースがあります。
それが一年に一回になるとますます管理が難しい気もしますね。
そう考えると、その他の治療等で継続的に通院している人じゃないと使用するのは難しい薬となりますね。
　　
ちなみに、メーカーとしては１年に１回ということよりも、ビスホスホネート製剤として最も強い骨吸収抑制作用を持つことを前面に押し出していました。
　　
　　

ゾレドロン酸について

ゾレドロン酸（ゾレドロネート）といえば、ゾメタ点滴静注4mg/100mLです。

1. 悪性腫瘍による高カルシウム血症
2. 多発性骨髄腫による骨病変及び固形癌骨転移による骨病変

の２つを適応に持つ、ビスフォスフォネート系薬剤の注射剤です。
その濃度をゾレドロン酸水和物の濃度を5mg/100mLとして、骨粗鬆症への適応を持たせたのがリクラストというわけです。
ちなみに、ゾメタ®︎はノバルティスの製剤ですが、今回、旭化成ファーマはライセンス契約を結んでリクラストを販売するようです。
　　

ビスフォスフォネート製剤の作用機序

ビスホスホネート製剤（BP製剤）は骨に対して高い親和性を示します。
投与後、骨表面に吸着し、破骨細胞内に取り込まれます。
破骨細胞内に入ったビスホスホネートは破骨細胞のメバロン酸代謝経路を阻害します。
その結果、破骨細胞の機能障害やアポトーシスを引き起こし、骨吸収を抑制、骨形成を優位にさせると言われています。
　　
　　

リクラストの効果

臨床試験でのリクラストの効果をまとめておきます。
　　

新規錐体骨折の発生（ZONE STUDY）

プラセボと比較して65％低下
24ヶ月後の新規錐体骨折発生率を比較すると、

• プラセボ：9.7%
• リクラスト：3.3%

非錐体骨折の発生（ZONE STUDY）

プラセボと比較して45%低下
24ヶ月後の非錐体骨折発生率を比較すると、

• プラセボ：12.3%
• リクラスト：6.9%

腰椎の骨密度増加（ZONE STUDY）

24ヶ月後の腰椎骨密度を比較すると、

• プラセボ：0.58%増加
• リクラスト：8.60%増加

腰椎の大腿骨近位部total骨密度増加（ZONE STUDY）

24ヶ月後の大腿骨近位部total骨密度を比較すると、

• プラセボ：0.73%減少
• リクラスト：3.30%増加

リクラストの注意点

リクラストの副作用は同様の成分（ゾレドロン酸）であるゾメタの副作用と共通です。
　　
　　

腎障害の発現・悪化

投与後、骨表面に吸着しなかったゾレドロネートは速やかに腎臓から排泄されます。
そのため、腎障害を発現、悪化させてしまう可能性があります。
投与に15分以上かけるよう定められているのはそのためです。
ゾメタでは重篤な腎障害を有する患者に対しては慎重投与となっています。
　　
　　

脱水状態は禁忌

リクラストについては、投与後24時間で血中濃度がCmaxの1%にまで低下するとされています。
24時間でおよそ4割が骨組織に分布し、45%が尿中に排泄されます。
脱水状態が禁忌とされているのは、尿中排泄が進まない結果、血中濃度が低下せず、副作用を引き起こす可能性が高まるためだと思います。
　　
　　

低カルシウム血症は禁忌

ビスホスホネート製剤の性質として、低カルシウム血症が引き起こされます。
骨吸収の低下作用を持つので当然ですね。
そのため、低カルシウム血症患者への投与は禁忌となっています。
低カルシウム血症が悪化する可能性があるので当然ですね。
　　
　　

インフルエンザ様症状

ゾメタといえば、初回投与後にインフルエンザ様症状が起きることがあるので、リクラストでも同様の注意が必要と思います。
インフルエンザ様症状とは発熱、背部痛、全身倦怠感、関節痛などの症状です。
これは、第2世代以降の窒素を含有するBP製剤（要はエチドロネート以外）の高用量製剤（月一回製剤等）に共通して見られる副作用です。
その多くが、服用後3日以内に発生し7日程度で回復していきます。
　　
ビスホスホネートは破骨細胞内のメバロン酸経路のうち、イソペンテニル酸からファルネシルピロリン酸への合成経路を阻害します。
その結果、ファルネシルピロリン酸の前駆物質であるイソペンテニルピロリン酸（IPP）が増加します。
IPPはVγ9/Vδ2 T細胞受容体のアゴニストとして働き、免疫に関わるγδT細胞（Vγ9/Vδ2T細胞）の活性化を引き起こします。
このγδT細胞が関わることで、インフルエンザ様症状が引き起こされると考えられています。
急性期反応はゾレドロン酸だけでなく、経口も含めた月1回製剤ビスホスホネートに共通に見られるものなので注意が必要です。
　　
リクラストについては、旭化成MRによると投与後数日はアセトアミノフェンを併用することを推奨するようです。
アセトアミノフェンの併用により発熱を軽減できるというわけです。
　　
　　

ONJ（顎骨壊死）

MRONJ（Medication Related Osteonecrosis of the Jaw：薬剤関連顎骨壊死）もしくはBRONJ（Bisphosphonate-Related OsteoNecrosis of the Jaw：ビスフォスフォネート関連顎骨壊死）の発生頻度も、他の薬剤と比較して高いイメージがあります。
※実際にゾメタでの報告数が最多（2010.9 医薬品・医療機器等安全性情報 No.272）
BRONJについては過去記事があります。

　　
BRONJに関しては2010年にポジションペーパーが出され、2012年に改訂されていました。
そして、今年、2016年版のポジションペーパーが発表されたようです。
参加学会も2012年版では、

• 日本骨代謝学会
• 日本骨粗鬆症学会
• 日本歯周病学会
• 日本歯科放射線学会
• 日本口腔外科学会

の5学会でしたが、2016年版では新たに、

• 日本臨床口腔病理学会

が加わっての改訂となっているようです。
まだ、内容は見れていませんが、当初から根拠が明確でなかった休薬が見直されているとのことなので、抜歯等の際も休薬は不要になっているのではないかと思われます。
これについては近々詳しくまとめたいと思います。
　　
　　

従来製剤からの切り替えは？

経口でも注射でも、従来型の製剤を使用している場合の切り替えのタイミングがどうなるか気になるのでMRに聞いてみました。
回答としては、通常通り、

• 連日製剤なら最終投与翌日
• 週１回製剤なら最終投与１週間後
• 月１回製剤なら最終投与１ヶ月後

ということです。
　　
　　

ビスフォスフォネート系薬剤の一覧

これまでに発売されている骨粗鬆症に対する適応を持つビスホスホネート系薬についてまとめておきます。

• 経口剤
  • 連日投与製剤
    • ダイドロネル錠200（エチドロン酸二ナトリウム水和物）
    • フォサマック錠5mg/ボナロン錠5mg（アレンドロン酸ナトリウム水和物）
    • アクトネル錠2.5mg/ベネット錠2.5mg（リセドロン酸ナトリウム水和物）
    • ボノテオ錠1mg/リカルボン錠1mg（ミノドロン酸水和物）
  • 週１回投与製剤
    • フォサマック錠35mg/ボナロン錠35mg/ボナロン経口ゼリー35mg（アレンドロン酸ナトリウム水和物）
    • アクトネル錠17.5mg/ベネット錠17.5mg（リセドロン酸ナトリウム水和物）
  • ４週１回投与製剤
    • ボノテオ錠50mg/リカルボン錠50mg（ミノドロン酸水和物）
  • 月１回投与製剤
    • アクトネル錠75mg/ベネット錠75mg（リセドロン酸ナトリウム水和物）
    • ボンビバ錠100mg（イバンドロン酸ナトリウム水和物）
• 注射剤
  • ４週１回投与製剤
    • ボナロン点滴静注バッグ900μg（アレンドロン酸ナトリウム）
  • 月１回投与製剤
    • ボンビバ静注1mgシリンジ（イバンドロン酸ナトリウム水和物）
  • 年１回投与製剤
    • リクラスト点滴静注液５mg（ゾレドロン酸水和物）
　　 　　

年間薬価の比較

リクラストのコストを検討するために、エチドロン酸を除くBP製剤の年間薬価を比較してみます。

• アレンドロン酸
  • フォサマック錠5mg/ボナロン錠5mg（薬価91.60）：年間薬価33,434円
  • フォサマック錠35mg（薬価591.70）：年間薬価30,768円
  • ボナロン錠35mg（薬価591.40）：年間薬価30,753円
  • ボナロン経口ゼリー35mg（薬価1151.70）：年間薬価59,888円
  • ボナロン点滴静注バッグ900μg 100mL（薬価4627.00）：年間薬価60,151円
  • アレンドロン酸錠5mg（薬価50.30）：年間薬価18,360円
  • アレンドロン酸錠5mg（薬価38.50）：年間薬価14,053円
  • アレンドロン酸錠35mg（薬価313.00）：年間薬価16,276円
  • アレンドロン酸錠35mg（薬価255.60）：年間薬価13,291円
• リセドロン酸
  • アクトネル錠2.5mg（薬価100.80）：年間薬価36,792円
  • ベネット錠2.5mg（薬価101.20）：年間薬価36,938円
  • アクトネル錠17.5mg（薬価620.70）：年間薬価32,276円
  • ベネット錠17.5mg（薬価628.10）：年間薬価32,661円
  • アクトネル錠75mg（薬価2770.60）：年間薬価33,247円
  • ベネット錠75mg（薬価2804.2）：年間薬価33,650円
  • リセドロン酸Na錠2.5mg（薬価55.20）：年間薬価20,148円
  • リセドロン酸Na錠2.5mg（薬価41.90）：年間薬価15,293円
  • リセドロン酸Na錠17.5mg（薬価326.30）：年間薬価16,968円
  • リセドロン酸Na錠17.5mg（薬価263.30）：年間薬価13,692円
• ミノドロン酸
  • ボノテオ錠1mg（薬価135.20）：年間薬価49,348円
  • リカルボン錠1mg（薬価135.00）：年間薬価49,275円
  • ボノテオ錠50mg（薬価3476.90）：年間薬価45,200円
  • リカルボン錠50mg（薬価3461.30）：年間薬価44,997円
• イバンドロン酸
  • ボンビバ静注1mgシリンジ（薬価5059.00）：年間薬価60,708円
  • ボンビバ錠100mg（薬価2790.00）：年間薬価33,480円
• ゾレドロン酸
  
• リクラスト点滴静注液5mg（薬価39485.00）：年間薬価39,485円

こうしてみると、リクラストが意外と安いことがわかると思います。