薬剤師の脳みそ

調剤(保険)薬局の薬剤師が日々の仕事の中で得た知識や新薬についての勉強、問題を解決する際に脳内で考えていることについてまとめるblogです。できるだけ実用的に、わかりやすく、実際の仕事に活用できるような情報になるよう心がけていきます。基本的に薬剤師または医療従事者の方を対象としています。

タリージェ錠〜リリカと同じ作用機序を持つ末梢性神経障害性疼痛治療薬

勉強法で悩んでいる薬剤師の方へ

知識の身に付け方は2種類あります。

1つはすぐに活用できる知識。現在の業務の中で必要とされる知識です。身に付けたらすぐに活用することができるので仕事に活かすことができますし、忘れることもありません。

もう1つはすぐには活用できない知識です。身に付けてもすぐに使う知識ではないのないので、だんだんと記憶から薄れてしまいます。ただし、この知識こそが薬剤師としての基礎的な力になります。

普段の業務で使用しない知識を身に付けるのは記憶力を必要としますし、モチベーションを維持するのも大変です。そのため、習慣的に新しい知識を取り入れることを生活の一部にすることが大切になります。薄い知識でも重ねていくことで自然と少しずつ、自分の力として身についていきます。
そこで当サイトではm3.com薬剤師会員登録をオススメしています。

内容をしっかり理解するだけの時間が取れない時でも、メルマガや記事を見て、単語や言葉を目にするだけでも知識の引き出しは少しずつでも確実に増えていきます。多くのサイトに登録したり、書籍を読もうとして続かなくなるより、まずは1つを継続することから初めてみることをおすすめします。登録となると不安に感じる方もいるかもしれませんが、医療関係者であれば誰しも耳にしたことがある!というくらいの有名なサイトで、薬剤師以外にも医師や看護師も多く登録しているサイトなので安心して利用できますね。

スポンサーリンク

(ここからが記事本文になります)

平成31年1月8日付で13製品22品目の新薬が承認されています。
今回の記事ではそのうちの一つ、タリージェ錠(成分名:ミロガバリンベシル酸塩)についてまとめたいと思います。
成分名を見てピンと来る方も多いのではないでしょうか?
リリカ(成分名:プレガバリン)と同じく、電位依存性カルシウムチャネルα2δサブユニットに対するリガンドで、末梢性神経障害性疼痛に対する適応を持つ薬剤です。
なお、この記事は薬局で勤務する薬剤師の視点で医療従事者を対象としてまとめた記事になりますのでご了承ください。
  
  

  
  

神経障害性疼痛と電位依存性カルシウムチャネルα2δサブユニットリガンド タリージェ錠


発売に伴って別記事も作成しているので参考にしてください。
  
タリージェ錠2.5mg・錠5mg・錠10mg・錠15mg 新発売のご案内(2019年2月25日)
疼痛治療剤「タリージェ®錠」の国内製造販売承認取得のお知らせ(2019年1月8日)
タリージェ錠 添付文書
タリージェ錠 インタビューフォーム
タリージェ錠に係る医薬品リスク管理計画書
タリージェ(ミロガバリン)はリリカ(プレガバリン)と同様の作用機序を持つ薬剤です。
同様の作用機序を持ち、神経障害性疼痛に対する適応を持つのはリリカに続いて2剤目となります。
  

神経障害性疼痛とは?

神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン 改訂第2版によると、神経障害性疼痛とは「体性感覚神経系の病変や疾患によって引き起こされる疼痛」と定義されており、以下のような様々な原因、疾患により起こります。

  • 栄養代謝性:アルコール性多発ニューロパチー、脚気,ペラグラなど
  • 外傷性:脳卒中後遺症、幻肢痛、脊髄損傷後遺症など
  • 遺伝性:圧脆弱性遺伝子ポリニューロパチー、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチーなど
  • 虚血性:アレルギー性肉芽腫性血管炎、結節性多発動脈炎、クリオグロブリン血症など
  • 中毒性:ヒ素中毒、水銀中毒、中毒性神経筋障害など
  • 感染性:帯状疱疹後神経痛、神経梅毒、ハンセン病ニューロパチーなど
  • 圧迫/絞扼性:下肢神経痛、手根管症候群、三叉神経痛など
  • 免疫性:ギランバレー症候群、シェーグレン症候群、自己免疫性神経障害など
  • 腫瘍性:悪性腫瘍、神経サルコイドーシスなど
  • 変性疾患他:アミロイド性自律神経ニューロパチー、パーキンソン病など

  
また、以下のように障害を受ける神経が中枢に存在するか末梢に存在するかによって分類されることもあります。

  • 中枢性神経障害性疼痛の原因:脳卒中後疼痛、脊柱管狭窄症など
  • 末梢性神経障害性疼痛の原因:帯状疱疹後神経痛(PHN*1)、糖尿病性末梢神経障害性疼痛(DPNP*2)、三叉神経痛、手術後疼痛、腫瘍による神経圧迫など

  
今回紹介するタリージェ錠は「末梢性神経障害性疼痛」に対する適応を有しています。
  

神経障害性疼痛の薬物療法

神経障害性疼痛薬物療法ガイドライン 改訂第2版では、神経障害性疼痛の薬物療法として、
  • 第一選択薬(複数の病態に対して有効性が確認されている薬物)
    • Ca2+チャネルα2δリガンド
      • プレガバリン(リリカ)
      • ガバペンチン(ガバペン)
    • セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(SNRI*3
      • デュロキセチン(サインバルタ)
    • 三環系抗うつ薬(TCA*4
      • アミトリプチリン(トリプタノール)
      • ノルトリプチリン(ノリトレン)
      • イミプラミン(トフラニール/イミドール)
  • 第二選択薬(1つの病態に対して有効性が 確認されている薬物)
    • ワクシニアウィルス接種家兎炎症皮膚抽出液(ノイロトロピン)
    • トラマドール(トラマール/トラムセット/トアラセット)
  • 第三選択薬
    • オピオイド鎮痛薬
      • フェンタニル
      • モルヒネ
      • オキシコドン
      • ブプレノルフィン など
  
おそらくミロガバリンベシル酸塩(タリージェ)もCa2+チャネルα2δリガンドとして第一選択薬に加わることになるはずです。
  
  

電位依存性カルシウムチャネルα2δリガンド

ミロガバリンは(タリージェ錠)はプレガバリン(リリカカプセル)と同じく、電位依存性カルシウムチャネルα2δ(アルファ2デルタ)リガンドと呼ばれる作用をもつ成分です。
神経障害性疼痛はサブスタンスPやグルタミン酸などの興奮性神経伝達物質が過剰に放出されることで起きることがわかっています。
さらに、興奮性神経伝達物質の放出は電依存性カルシウムイオンチャネルからCa2+(カルシウムイオン)が流入することにより引き起こされることもわかっています。
f:id:pkoudai:20190127104054j:plain
ミロガバリンの作用機序
ミロガバリンやプレガバリンは電依存性カルシウムイオンチャネルのα2δ(アルファ2デルタ)サブユニットという部分に結合することで、カルシウムチャネルの働きを抑え、結果として興奮性神経伝達物質の放出を抑制し、神経障害性疼痛の症状を抑えます。
  
α2δサブユニットには1〜4の遺伝子型が存在することが知られており、鎮痛作用に関わっているのはα2δ-1サブユニットと言われています。
  
  

医薬品としてのタリージェの特性

ここからは医薬品として承認されたタリージェの特性についてまとめていきたいと思います。
  
  • 医薬品名:
    • タリージェ錠2.5mg
    • タリージェ錠5mg
    • タリージェ錠10mg
    • タリージェ錠15mg
  • 有効成分:ミロガバリンベシル酸塩
  • 申請者:第一三共
  • 効能・効果:末梢性神経障害性疼痛
  • 用法・用量:通常、成人には、ミロガバリンとして初期用量1回5mgを1日2回経口投与し、その後1回用量として5mgずつ1週間以上の間隔をあけて漸増し、1回15mgを1日2回経口投与する。なお、年齢、症状により1回10mgから15mgの範囲で適宜増減し、1日2回投与する。
  

適応症は「末梢性」神経障害性疼痛

タリージェの適応は「末梢性神経障害性疼痛」です。
それに対してリリカは「神経障害性疼痛」。
リリカは末梢性・中枢性の区別なく、神経障害性疼痛全般に使用することが可能ですが、タリージェは「末梢性」のものに限って使用可能ということになります。
  

末梢性神経障害性疼痛

末梢性神経障害性疼痛には、

  • 帯状疱疹後神経痛(PHN)
  • 糖尿病性末梢神経障害性疼痛(DPNP)
  • 三叉神経痛
  • 手根管症候群
  • 手術後疼痛
  • 腫瘍による神経圧迫

などが挙げられます。

  

腎機能が低下している場合は用法・用量の調整が必要

ミロガバリンはほとんどが腎排泄されます。
薬物動態
5. 排泄
健康成人6例に、ミロガバリンとして3、5、10及び30mgを単回経口投与したときのCL/Fは16.50~18.24L/hrであった。このときの未変化体の尿中排泄率は63.2~71.5%、腎クリアランスは10.4~12.4L/hrであった。健康成人男性(6例)に14C標識体30mg(150μCi)を単回経口投与したとき、投与168時間後までに放射能の累積排泄率は98%以上に達し、投与放射能の約97%が尿中に、約1%が糞中に排泄された。(外国人データ)
引用元:タリージェ錠 添付文書
そのため、腎機能低下時には用法・用量の調節が必要です。
用法及び用量に関連する使用上の注意
腎機能が低下している患者では、血漿中濃度が高くなり副作用が発現しやすくなるおそれがあるため、患者の状態を十分に観察し、慎重に投与すること。腎機能障害患者に投与する場合は、次の表に示すクレアチニンクリアランス値を参考として投与量及び投与間隔を調節すること。低用量から開始し、忍容性が確認され、効果不十分な場合は増量すること(「薬物動態」及び「臨床成績」の項参照)。
引用元:タリージェ錠 添付文書
  

腎機能障害時の用法・用量

用法及び用量に関連する使用上の注意には腎機能障害時の用法・用量が記載されています。
軽度の腎機能障害(60≦Ccr<90)の場合は用法・用量の制限はありません。
  
中等度の腎機能障害(30≦Ccr<60)

  • 初期用量:1回2.5mg 1日2回
  • 有効用量(最低):1回5mg 1日2回
  • 有効用量(最高):1回7.5mg 1日2回

  
重度の腎機能障害(Ccr<30)

  • 初期用量:1回2.5mg 1日1回
  • 有効用量(最低):1回5mg 1日1回
  • 有効用量(最高):1回7.5mg 1日1回

  
2.5mg錠は腎機能障害時用ですね。
  

患者ごとの注意点

慎重投与と重要な基本的注意の記載内容をまとめます。
  

慎重投与はリリカより少ない

リリカ(プレガバリン)の慎重投与は以下の4種類でした。
リリカの慎重投与
  1. 腎機能障害のある患者
  2. 重度のうっ血性心不全の患者
  3. 高齢者
  4. 血管浮腫の既往がある患者
引用元:リリカカプセル 添付文書
  
ですが、タリージェ(ミロガバリン)では「重度のうっ血性心不全」と「血管浮腫の既往」の記載がなく、2種類のみになっています。
タリージェの慎重投与
  1. 腎機能障害のある患者
  2. 高齢者
引用元:タリージェ錠 添付文書
  

重要な基本的注意はリリカと同じ

重要な基本的注意はリリカと同じ5項目。
リリカの場合、実臨床での使用データが入っているので文章のニュアンスが異なりますが、内容としては同じです。
重要な基本的注意
  1. めまい、傾眠、意識消失等が起こることがあるので、本剤投与中の患者には自動車の運転等危険を伴う機械の操作に従事させないよう注意すること。特に高齢者ではこれらの症状により転倒し骨折等を起こすおそれがあるため、十分に注意すること。
  2. 本剤の投与により体重増加を来すことがあるので、肥満に注意し、肥満の徴候があらわれた場合は、食事療法、運動療法等の適切な処置を行うこと。特に、投与量の増加又は長期投与に伴い体重増加が認められることがあるため、定期的に体重計測を実施すること。
  3. 本剤による神経障害性疼痛の治療は原因療法ではなく対症療法であることから、疼痛の原因となる疾患の診断及び治療を併せて行い、本剤を漫然と投与しないこと。
  4. 本剤の急激な投与中止により、不眠症、悪心、下痢、食欲減退等の離脱症状があらわれることがあるので、投与を中止する場合には、徐々に減量するなど慎重に行うこと。
  5. 本剤の投与により、弱視、視覚異常、霧視、複視等の眼障害があらわれることがあるので、診察時に、眼障害について問診を行うなど注意し、異常が認められた場合には適切な処置を行うこと。
引用元:タリージェ錠 添付文書
  

代謝と相互作用

リリカとは微妙に異なります。
  

代謝・排泄経路

ミロガバリンはUGT*5による代謝を受け、OAT*61・OAT3・MATE*71・MATE2-Kの働きにより腎臓から排泄されます。
相互作用
ミロガバリンは主として腎からの糸球体ろ過及び尿細管分泌により排泄される。ミロガバリンの分泌に関わる主なトランスポーターは、有機アニオントランスポーター(OAT)1、OAT3、H+/有機カチオンアンチポーター(MATE)1及びMATE2-Kである。また、UDPグルクロン酸転移酵素(UGT)による代謝も受ける。
引用元:タリージェ錠 添付文書
そのため、相互作用にはこれらの機構を妨げるものが多くなります。
  

併用禁忌はなく併用注意も少ない

併用注意(併用に注意すること)
  1. 薬剤名等:プロベネシド
    • 臨床症状・措置方法:併用により本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。
    • 機序・危険因子:プロベネシドのOAT1、OAT3及びUGTの阻害作用によると考えられる。
  2. 薬剤名等:シメチジン
    • 臨床症状・措置方法:併用により本剤の血中濃度が上昇し、作用が増強するおそれがある。
    • 機序・危険因子:シメチジンのMATE1及びMATE2-Kの阻害作用によると考えられる。
  3. 3. 薬剤名等:ロラゼパム 、アルコール(飲酒)
    • 臨床症状・措置方法:注意力、平衡機能の低下を増強するおそれがある。
    • 機序・危険因子:相互に中枢神経抑制作用を増強すると考えられる。
引用元:タリージェ錠 添付文書
プロベネシドとの相互作用はリリカには記載がないものです。
また、リリカでは記載があったオピオイド系鎮痛剤との相互作用がありません。
オピオイドと併用しやすいのはメリットかもしれませんね。
また、リリカに記載されている血管浮腫を引き起こす薬剤と末梢性浮腫を引き起こす薬剤についてもタリージェには記載されていません。
これは、慎重投与の記載からもわかりますね。
  

リリカと比較して副作用が少ない

タリージェとリリカを比較すると重大な副作用についてはタリージェが圧倒的に少ないことがわかります。
リリカの場合、

  • めまい、傾眠、意識消失
  • 心不全、肺水腫
  • 横紋筋融解症
  • 腎不全
  • 血管浮腫
  • 低血糖
  • 間質性肺炎
  • ショック、アナフィラキシー
  • 皮膚粘膜眼症候群(Stevens-Johnson症候群)、多形紅斑
  • 劇症肝炎、肝機能障害

と10項目が挙げらています。
  
ですが、タリージェの場合は、

  • めまい、傾眠、意識消失
  • 肝機能障害

この2つだけです。

傾眠、めまい、霧視、浮腫、体重増加など発現頻度が高い副作用が多いことには変わりありませんが、重大な副作用が少ないというのは使いやすさにつながると思います。
  
  

リリカと比較してどうなの?

どうしても、同じ作用機序であるリリカとの違いが気になります。
  

α2δ サブタイプに対する結合解離パラメータ

インタビューフォームにはin vitroでのミロガバリン及びプレガバリンの各 α2δ サブタイプに対する結合解離パラメータが記載されています。
(2)薬効を裏付ける試験成績
1)ミロガバリン及びプレガバリンの各α2δサブタイプに対する結合解離パラメータ(in vitro)
ヒトα2δ-1及びα2δ-2サブユニットに対するミロガバリンの解離定数は、それぞれ13.5及び22.7nmol/Lと推定された。
ヒトα2δ-1及びα2δ-2からのミロガバリンの解離半減期は、それぞれ11.1及び2.4時間と推定された。
引用元:タリージェ錠 インタビューフォーム
ミロガバリン及びプレガバリンの各α2δサブタイプに対する結合解離パラメータ
サブユニット 薬剤 Kd(mol/L) Koff(hr-1 乖離半減期(hr)
ヒトα2δ-1 ミロガバリン 13.5 0.0627 11.1
プレガバリン 62.5 0.5051 1.4
ヒトα2δ-2 ミロガバリン 22.7 0.2837 2.4
プレガバリン 125.0 0.5103 1.4
  
このパラメータを見るに、タリージェとリリカを比較した場合、α2δ-1サブユニットへの結合選択性に大きな差はありませんが、消失半減期においてタリージェはα2δ-1サブユニットに対して持続的に結合していることがわかります。
ガバペンチンやプレガバリン、ミロガバリンの鎮痛作用はα2δ-1サブユニットへの作用からなるもので、α2δ-2サブユニットは副作用の発現に関わっていると言われていることから、副作用を起こしにくい製剤としてタリージェが創薬されていることが期待されます。
  

その他の比較試験

その他ではラットに対する試験についてインタビューフォームに記載があります。
また、米国フェーズ2で糖尿病性末梢神経障害性疼痛に対する比較試験が行われています。(Efficacy and Safety of Mirogabalin (DS-5565) for the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathic Pain: A Randomized, Double-Blind, Placebo- and Active Comparator–Controlled, Adaptive Proof-of-Concept Phase 2 Study
ですがどちらもデータとしては不十分ですね。
  

まとめ

タリージェとリリカを比較する際に、一番大きいのは適応の部分でしょう。

  • タリージェ:末梢性神経障害性疼痛
  • リリカ:神経障害性疼痛(中枢性・末梢性

タリージェはこの部分において、リリカより使いにくい薬剤になっています。
  
ただし、慎重投与や相互作用、重大な副作用の数において、タリージェはリリカよりも安全に使いやすい薬剤なのではないかと思います。
このあたりの評価については販売開始後、しばらく経過しないとわかりませんが、海外での使用実績がないというのは痛いですね・・・。
  
あとは、発売開始後にならないと評価しにくいですね。
おそらく、将来的には何らかの比較試験も報告されるのではないかと思います。

*1:PostHerpetic Neuralgia

*2:Diabetic Peripheral Neuropathic Pain

*3:Serotonin & Norepinephrine Reuptake Inhibitors

*4:TriCyclic Antidepressants

*5:UDP-GlucuronosylTransferase

*6:Organic Anion Transporter

*7:Multidrug And toxin Extrusion Transporter

  © 2014- ぴーらぼ inc. プライバシーポリシー