ロスーゼット配合錠（エゼチミブ/ロスバスタチン）の特徴・作用機序・副作用〜添付文書を読み解く【スタチン＋小腸コレステロールトランスポーター阻害剤】
2019年5月28日（令和元年5月28日）、ロスーゼット配合錠が発売されました。
ロスーゼット配合錠は2019年3月26日に製造承認を取得、2019年5月22日に薬価収載されました。
その名の通り、HMG-CoA還元酵素*1阻害薬のロスバスタチン（先発医薬品名：クレストール®︎）と小腸コレステロールトランスポーター阻害剤エゼチミブ（先発医薬品名：ゼチーア®︎）の配合剤です。
異なる作用機序のコレステロール低下薬を組み合わせることで1剤で効果的にLDL-C*2を下げることができる薬剤です。
ロスーゼット配合錠について
小腸からコレステロールの吸収を阻害する小腸コレステロールトランスポーター阻害剤エゼチミブ（ゼチーア）とコレステロールの生合成を阻害するHMG-CoA還元酵素阻害剤（スタチン系薬）ロスバスタチンカルシウム（クレストール）の配合剤です。エゼチミブとスタチンの配合剤はアトーゼット配合錠（エゼチミブ/アトルバスタチンカルシウム）に続いて2剤目となります。
アトーゼットと同じく、MSDとバイエル薬品が共同販売を行います。
ロスーゼット配合錠LDはエゼチミブ10mg/ロスバスタチン2.5mg、ロスーゼット配合錠LDはエゼチミブ10mg/ロスバスタチン5mgです。
発売日に早速購入しました。
バイエル版です。
ちなみに、MSD版はこんな感じです。
この記事ではロスーゼット配合錠の特徴や注意点、作用機序や副作用、注意点について、添付文書やインタブーフォーム、RMPなどの資料を元に詳しく解説します。
ロスーゼット配合錠の基本情報
基本情報をまとめます。| 医薬品名 | ロスーゼット配合錠LD ロスーゼット配合錠HD |
|---|---|
| 開発コード | MK-0653H |
| 成分名 | エゼチミブ/ロスバスタチンカルシウム |
| 英語名 | ROSUZET Combination Tablets（Ezetimibe/Rosuvastatin Calcium） |
| 製造販売元 | MSD株式会社 |
| 命名の由来 | ロスバスタチン（Rosuvastatin）及びエゼチミブ（Ezetimibe）から命名 |
| 効能・効果 | 高コレステロール血症、家族性高コレステロール血症 |
| 用法・用量 | 通常、成人には1日1回1錠（エゼチミブ/ロスバスタチンとして10mg/2.5mg又は10mg/5mg）を食後に経口投与する。 |
| 指定等 | なし |
| 審議 | 2019年2月21日付 薬食審第一部会 |
| 承認日 | 2019年3月26日 |
| 薬価収載日 収載時薬価 |
2019年5月22日 ロスーゼット配合錠LD：177.00円/錠 ロスーゼット配合錠HD：177.00円/錠 |
| 販売開始 | 2019年5月28日 |
| 新医薬品の 投与日数制限 |
なし（新医薬品の投薬期間制限の例外） |
薬価はゼチーアと同じ
薬価177.00円/錠はゼチーアの薬価と同じです。配合剤の薬価算定のルールに従って「自社品の薬価の0.8倍+他社の後発品の最低薬価」（ゼチーアのみ自社品）薬価を計算するとエゼチミブ10mg錠単剤（ゼチーア錠10mg）の薬価を下回ってしまいます。
そのため、新医療用配合剤の特例によりゼチーア錠10mgの薬価と同じになっています。
ロスバスタチンとゼチーアを別々に服用している場合、ロスーゼット配合錠に切り替えることでロスバスタチン部分がタダになるということになりますね。
新薬14日分の投与制限の対象外
2 掲示事項等告示の一部改正について
新医薬品（医薬品医療機器等法第14条の4第1項第1号に規定する新医薬品をいう。）については、掲示事項等告示第10第2号(1)に規定する新医薬品に係る投薬期間制限（14日分を限度とする。）が適用されるが、掲示事項等告示の改正によって、新たにロスーゼット配合錠LD、同配合錠HD、テリルジー100エリプタ14吸入用、同30吸入用が当該制限の例外とされた。
引用元：使用薬剤の薬価（薬価基準）の一部改正等について（保医発0521第4号 令和元年5月21日）
脂質異常症（高脂血症）とは？
血清脂質値に異常がある状態を脂質異常症（高脂血症）と言います。- LDL-コレステロール：140mg/dL未満
- HDL-コレステロール：40mg/dL以上
- トリグリセライド（中性脂肪）：150mg/dL未満
基本的にこの3つ数値のいずれかがに異常が見られる場合に脂質異常症と診断されます。
以前は高脂血症と呼ばれていましたが、HDLコレステロール*3については数値が低い方が異常値となるため、「高」脂血症から脂質異常症に改められました。
LDLコレステロールが血液中に多い状態が持続していると、血管の内側にアテローム（動脈硬化性プラーク）と呼ばれる塊が作られてしまいます。
プラークによって血管内が細くなることで血流が滞ってしまったり、プラークにより薄くなった内皮が裂けて出血して血栓を作ってしまうことがあります。
いわゆる動脈硬化と呼ばれる状態となり、それが持続することで虚血性心疾患や脳梗塞を引き起こしてしまう可能性があります。
実際に、LDLコレステロールを低下させることで動脈硬化性疾患が減少することが知られています。
クレストールとゼチーアの合剤
ロスーゼット配合錠はクレストール（成分名：ロスバスタチン）とゼチーア（成分名：エゼチミブ）の配合剤です。いずれの成分も主にLDLコレステロールを低下させる作用を持っています。
ロスバスタチンの作用機序
ロスバスタチンはその名の通りスタチン系薬に分類されるコレステロール低下薬です。スタチン系の薬剤はコレステロール生合成における律速酵素であるHMG-CoA還元酵素を特異的に阻害し、メバロン酸の合成を阻害します。
HMG-CoA還元酵素は肝臓に選択的に分布しており、それが阻害することで肝細胞内のコレステロール含量が低下、その結果、LDL受容体の発現が促進されます。
スタチン系薬はスタンダードスタチンとストロングスタチンの2つに分類されることがありますが、ロスバスタチンはストロングスタチンに属します。
- スタンダードスタチン：LDLコレステロールを約15%前後低下
- ストロングスタチン：LDLコレステロールを約30%前後低下
エゼチミブの作用機序
エゼチミブは小腸上部の刷子縁膜上に存在する小腸コレステロールトランスポーターNPC1L1を阻害することで、小腸からのコレステロール吸収を阻害し、LDLコレステロールを低下させます。スタチン系薬が体内でのコレステロール合成を阻害するのに対して、エゼチミブは食事や胆汁に由来するコレステロールの吸収を阻害します。
ロスーゼット配合錠の特徴
ロスーゼットの特徴をまとめていきます。一包化はできない
アトーゼットもそうですが、ロスーゼットも配合剤になると一包化は不可になっています。【取扱い上の注意】最近は裸錠での安定性試験が厳しくなったんですかね？
アルミニウム袋開封後は、湿気を避けて保存すること。また、光を避けるため、PTPシートのまま保存し、服用直前にPTPシートから取り出すこと。
引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
1ヶ月は安定だと言うことですが、添付文書に記載されてしまうと保険上ね。。。
初回処方はレセプト上の注意が必要
また、服用開始の時点で少なくともロスバスタチン（アトーゼットの場合はアトルバスタチン）を服用していないといけないという点もアトーゼットと同じですね。
<用法・用量に関連する使用上の注意>引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 原則として、エゼチミブ10mg及びロスバスタチンとして2.5mgを併用している場合、あるいはロスバスタチンとして2.5mgを使用し効果不十分な場合に、本剤LD（エゼチミブ/ロスバスタチンとして10mg/2.5mg）の適用を検討すること。
- 原則として、エゼチミブ10mg及びロスバスタチンとして5mgを併用している場合、あるいはロスバスタチンとして5mg又はエゼチミブ/ロスバスタチンとして10mg/2.5mgを使用し効果不十分な場合に、本剤HD（エゼチミブ/ロスバスタチンとして10mg/5mg）の適用を検討すること。
PTPシートや錠剤のデザイン
ロスーゼット配合錠は光に弱いため遮光性を持たせた赤いPTPシートが採用されています。アトーゼットは全体がアルミに覆われた形（アルミピロー）です。
そのため、PTPシートの表だけを見るとLDとHDの区別が難しいです・・・。
これは絶対に間違えてしまうな・・・。他の配置等、注意が必要ですね。
裏側はまあ、区別できますが、成分名や含有量くらい記載してほしかったなあ・・・。
錠剤はこんな感じ。
印字されているコード・・・。
数字だけ、しかも、全然関連性がない・・・。
なかなか今時にしては珍しいデザイン。。。
というか工夫やコストが感じられない・・・。
ゼチーアのジェネリック対策という声がtwitterでありましたが、そう思われてもしょうがないくらいのクオリティの低さかな・・・とは思います。（すいません）
注意すべき安全性検討事項
ロスーゼット配合錠 医薬品リスク管理計画書（RMP）を元に注意すべき有害事象をまとめておきます。- 重要な特定されたリスク：
- 横紋筋融解症/ミオパチー
- 肝炎、肝機能異常、黄疸
- 過敏症
- 間質性肺疾患
- 免疫介在性壊死性ミオパチー
- 血小板数減少
- 末梢性ニューロパチー
- 多形紅斑
- 重要な潜在的リスク：該当なし
- 重要な不足情報：該当なし
また、併用によるリスクの増大はなさそうです。
横紋筋融解症/ミオパチー
横紋筋融解症/ミオパチーについては今更説明するまでもなく、スタチン系薬剤（この場合、ロスバスタチン）による代表的な副作用です。実際に、ロスバスタチン製剤では国内添付文書の「重大な副作用」の項に「横紋筋融解症」、「ミオパチー」が記載されています。
また、エゼチミブ製剤では「重大な副作用」の項に「横紋筋融解症」が記載されています。
そのため、ロスーゼット配合錠でも横紋筋融解症とミオパチーが重要な特定されたリスクにあげられるのは当然です。
エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分の再審査期間は終了していますが、併用することにより横紋筋融解症/ミオパチーのリスクが増大するようなデータは特にないようです。
海外で販売されているエゼチミブ/ロスバスタチン配合剤では市販後に横紋筋融解症の報告があったようですが、国内外の臨床試験では横紋筋融解症/ミオパチー共に報告なしとのことです。
添付文書には以下の通り記載されています。
4. 副作用
（1）重大な副作用引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 横紋筋融解症（頻度不明）：筋肉痛、脱力感、CK（CPK） 上昇、血中及び尿中ミオグロビン上昇を特徴とする横紋筋融解症があらわれ、急性腎障害等の重篤な腎障害があらわれることがあるので、観察を十分に行い、このような場合には直ちに投与を中止すること。
- ミオパチー（頻度不明）：ミオパチーがあらわれることがあるので、広範な筋肉痛、高度な脱力感や著明なCK（CPK）の上昇があらわれた場合には投与を中止すること。
肝炎、肝機能異常、黄疸
稀ではありますが、スタチン系薬剤は肝毒性を示すことがあります。実際に、ロスバスタチン製剤では国内添付文書の「重大な副作用」の項に「肝炎、肝機能障害、 黄疸」のが記載されています。
また、エゼチミブ製剤では「重大な副作用」の項に「肝機能異常」が記載されています。
エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分の再審査期間は終了していますが、併用することにより肝炎、肝機能異常、黄疸のリスクが増大するようなデータは特にないようです。
国内外のエゼチミブ/ロスバスタチン配合剤の臨床試験でALT 増加等の肝酵素上昇の報告はありましたが、国内外の臨床試験や海外の市販後の報告で、肝炎、 肝機能異常、黄疸の副作用はありません。
添付文書には以下の通り記載されています。
4. 副作用
（1）重大な副作用引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 肝炎、肝機能障害、黄疸（いずれも頻度不明）：肝炎、AST（GOT）、ALT（GPT）の上昇等を伴う肝機能障害、黄疸があらわれることがあるので、定期的に肝機能検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
過敏症
エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分単剤の添付文書の「重大な副作用」の項に「過敏症」（エゼチミブ）、「過敏症状」（ロスバスタチン）が記載されています。エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分の再審査期間は終了していますが、併用することにより過敏症のリスクが増大するようなデータは特にないようです。
国内外の臨床試験、海外市販後、いずれも過敏症の報告はありませんが、国内臨床試験で、発疹の副作用、海外市販後で発疹、全身性皮疹、そう痒性皮疹、蕁麻疹の副作用報告があります。
添付文書には以下の通り記載されています。
4. 副作用
（1）重大な副作用引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 過敏症（頻度不明）：アナフィラキシー、血管浮腫、発疹を含む過敏症状があらわれたとの報告があるので、この ような症状があらわれた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
間質性肺疾患
スタチン系薬剤では間質性肺炎の副作用に注意が必要とされており、ロスバスタチン製剤では国内添付文書の「重大な副作用」の項に「間質性肺炎」が記載されています。エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分の再審査期間は終了していますが、併用することにより間質性肺炎のリスクが増大するようなデータは特にないようです。
また、本剤の国内外の臨床試験及び海外市販後でも、間質性肺疾患の副作用は報告されていません。
添付文書には以下の通り記載されています。
4. 副作用
（1）重大な副作用引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 間質性肺炎（頻度不明）：間質性肺炎があらわれることがあるので、長期投与であっても、発熱、咳嗽、呼吸困難、胸部X線異常等が認められた場合には投与を中止し、副腎皮質ホルモン剤の投与等の適切な処置を行うこと。
免疫介在性壊死性ミオパチー
スタチン系薬剤では免疫介在性壊死性ミオパチーの副作用に注意が必要とされており、ロスバスタチン製剤では国内添付文書の「重大な副作用」の項に「免疫介在性壊死性ミオパチー」が記載されています。エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分の再審査期間は終了していますが、併用することにより免疫介在性壊死性ミオパチーのリスクが増大するようなデータは特にないようです。
また、本剤の国内外の臨床試験及び海外市販後でも、免疫介在性壊死性ミオパチーの副作用は報告されていません。
添付文書には以下の通り記載されています。
4. 副作用
（1）重大な副作用引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 免疫介在性壊死性ミオパチー（頻度不明）：免疫介在性壊死性ミオパチーがあらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
血小板数減少
ロスバスタチン製剤では国内添付文書の「重大な副作用」の項に「血小板減少」が記載されています。エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分の再審査期間は終了していますが、併用することにより血小板数減少のリスクが増大するようなデータは特にないようです。
また、本剤の国内外の臨床試験及び海外市販後でも、血小板数減少の副作用は報告されていません。
添付文書には以下の通り記載されています。
4. 副作用
（1）重大な副作用引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 血小板減少（頻度不明）：血小板減少があらわれることがあるので、血液検査等の観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
末梢性ニューロパチー
ロスバスタチン製剤では国内添付文書の「重大な副作用」の項に「末梢神経障害」が記載されています。エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分の再審査期間は終了していますが、併用することにより末梢性ニューロパチーのリスクが増大するようなデータは特にないようです。
また、本剤の国内外の臨床試験及び海外市販後でも、末梢性ニューロパチーの副作用は報告されていません。
ただし、国内臨床試験で感覚鈍麻の報告があったようです。
添付文書には以下の通り記載されています。
4. 副作用
（1）重大な副作用引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 末梢神経障害（頻度不明）：四肢の感覚鈍麻、しびれ感等の感覚障害、疼痛、あるいは筋力低下等の末梢神経障害があらわれることがあるので、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
多形紅斑
ロスバスタチン製剤では国内添付文書の「重大な副作用」の項に「多形紅斑」が記載されています。エゼチミブ、ロスバスタチン、各成分の再審査期間は終了していますが、併用することにより多形紅斑のリスクが増大するようなデータは特にないようです。
また、本剤の国内外の臨床試験及び海外市販後でも、多形紅斑の副作用は報告されていません。
ただし、国内臨床試験で紅斑の報告があったようです。
添付文書には以下の通り記載されています。
4. 副作用
（1）重大な副作用引用元：ロスーゼット配合錠 添付文書
- 多形紅斑（頻度不明）：多形紅斑があらわれることがあるので、観察を十分に行い、異常が認められた場合には投与を中止し、適切な処置を行うこと。
まとめ
ロスーゼット配合錠LD、ロスーゼット配合錠HD共にゼチーア錠10mgと同じ薬価なので、ロスバスタチン部分がタダになるのは経済的に大きなメリットだと思います。また、2錠飲むところが1錠で済むので配合剤としてのメリットは備えています。
ただ、配合錠になると一包化できなくなるのは大きなデメリットじゃないかなと思います。
さらに、PTPシートのデザインが調剤ミスや服薬ミスに繋がりかねないんじゃないか・・・という懸念もあります。
おそらく処方されるだろうということで購入しましたが、個人的にはうーんと思うところが多い製剤です。
将来ジェネリックが登場する頃に、問題点を改善してくれればと思います。
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