コデイン・ジヒドロコデイン・トラマドールの小児使用制限〜平成29年7月4日添付文書改訂指示②

平成29年7月4日、厚生労働省医薬・生活衛生局は、新たな副作用が確認された医薬品について、添付文書の使用上の注意を改訂するよう日本製薬団体連合会に通知しました。
今回は特に注目されたコデインリン酸塩含有製剤並びにジヒドロコデインリン酸塩含有製剤及びトラマドール塩酸塩含有製剤の小児への投与についてまとめます。
　　
　　
2019.7.9の改訂指示で正式に禁忌になりました。
pharmacist.hatenablog.com
　　

コデイン・ジヒドロコデイン・トラマドールの小児への使用制限

みなさんご存知のことと思いますが、

• コデインリン酸塩
• ジヒドロコデインリン酸塩
• トラマドール

の3成分が12歳未満の小児に対して使用できなくなります。
今回の添付文書改訂では「投与しないこと」となっていますが、2年後の2019年には禁忌となります。
禁忌となるまでの2年間は処方の切り替えやOTCの生産体制を整えるための猶予期間ということです。

これが添付文書切り替えのスケジュールです。
　　
参考資料
平成29年度第3回薬事・食品衛生審議会医薬品等安全対策部会安全対策調査会 資料資料3-1 コデインリン酸塩等の小児等への使用制限について（案）
　　

海外での状況

そもそも、今回の話は日本独自のものではなく、海外での状況を踏まえての対応となっています。
各国の状況を整理してみると以下の通りです。
　　

米国のコデインに対する規制

2013年2月

• 扁桃摘除術又はアデノイド切除術を受けた18歳未満の患者：疼痛緩和目的での使用禁忌

2017年4月

• 12歳未満の小児：鎮痛・鎮咳薬としてのコデインの使用禁忌

OTC（2008年1月）

• 全てのかぜ薬・鎮咳薬について2歳未満禁忌（ただし、米国OTC協会は自主的申合せとして4歳未満禁忌）

EUのコデインに対する規制

2013年6月

• 12歳未満の小児：疼痛緩和目的での使用禁忌
• 扁桃摘除術又はアデノイド切除術を受けた18歳未満の患者：疼痛緩和目的での使用禁忌

2015 年4月実施

• 12歳未満の小児：鎮咳目的での使用禁忌
• 呼吸障害のある12歳〜18歳の患者：鎮咳目的での使用を推奨しない

OTC

• 12歳未満の小児：鎮痛・鎮咳目的の使用不可

カナダのコデインに対する規制

• 12歳未満の小児：鎮痛・鎮咳薬としてのコデインの使用不可
• 18歳未満の患者：扁桃腺除去術に係る疼痛管理使用不可
• OTC：12歳未満の小児は鎮痛・鎮咳目的での使用不可

コデインの小児に対する使用が危険とされる理由

コデイン（ジヒドロコデイン）は薬物代謝酵素CYP2D6により、モルヒネ（ジヒドロモルヒネ）に代謝されることで、鎮咳作用を発揮します。
ですが、CYP2D6は遺伝的に活性が高い人と低い人がいることが知られています。
CYP2D6の活性が高い場合、モルヒネ（ジヒドロモルヒネ）の血中濃度が上昇してしまい、呼吸抑制などの副作用が出現しやすくなってしまいます。
特に小児においてはそのリスクが高いため、今回の改訂につながっています。
ちなみに、日本人においては、CYP2D6が過剰に発現するUM（Ultrarapid Metabolizer）の割合は高くない（1%程度）とされています。
※欧米人のCYP2D6UMの割合：3.6%〜6.5%
※日本人のCYP2D6の遺伝子変異の割合

• UM（Ultrarapid Metabolizer、酵素活性高い）：約1％
• EM（Extensive Metabolizer、酵素活性普通）：55％
• IM（Inter mediate Metabolizer、酵素活性半分）：40%
• PM（Poor Metabolizer、酵素活性ほぼなし）：1〜2％

トラマドールについても同様の対応

トラマドールはそもそもコデインの類似体です。
その活性代謝物の一つにO-デスメチルトラマドールがありますが、μ-オピオイド受容体に対する親和性を持ち、作用の中心でもありますが、血中濃度が高くなると呼吸抑制を引き起こす可能性があります。
コデイン（ジヒドロコデイン）→モルヒネ（ジヒドロモルヒネ）と同様にCYP2D6によって代謝されるので、コデインやジヒドロコデインと同様の危険性があるということになります。
トラマドールの代謝については過去記事に詳しくまとめています。
pharmacist.hatenablog.com
　　

コデイン類の小児使用制限について思うこと

コデイン類の危険性については以前から言われていたことで、今回の対応はようやくといった感があります。
アメリカが小児禁忌としたので、日本も・・・という雰囲気もありますし、日本人の場合はUMはほとんどいないからリスクは低いという考えもあります。
ですが、現状ではその人がUMかどうかの区別がつかないままコデイン類が使用されている状態です。
可能性が低いといってもUM存在はするわけで、その患者さんにとっての危険性は変わりません。
また、コデインの気道分泌抑制作用も気になるところです。
「気管支喘息発作中の患者」に対しては禁忌とされていますが、これについてもどこまで見極めて使用されているのか怪しい場合が存在します。
受診した時は喘息発作を起こしていなかったが、帰宅後発作を起こす可能性もありますよね？
そういう場合の指示を処方元から受けているケースをあまり見たことがありません。（薬局で説明はしていますが）
　　
コデインって使う先生は使うし、使わない先生は全く使わないっていうイメージがあるのですが、今回の件をきっかけに少し使用にブレーキがかかってもいい薬剤ではないでしょうか？
コデインに変わる成分は多く存在しますし、そもそも咳を止めないといけないケースがどの程度あるのか・・・という話だと思うんです。
　　
2年間の経過措置も理解はできますが、不思議な話でもあります。
禁忌となることが決まっているのに、現状では禁忌ではないってことですよね？
長年禁忌ではなく、日本国内では大きな問題は起こってないから大丈夫と言われればそうかもしれませんが、何かモヤモヤします。
　　
　　

使用上の注意の改訂指示（平成29年7月4日）

これらを踏まえて、今回の添付文書改訂指示並びに通知が出されました。
コデインリン酸塩又はジヒドロコデインリン酸塩を含む医薬品の「使用上の注意」改訂の周知について（依頼）（平成29年7月4日 薬生安発0704第2,3号）
添付文書の改訂についてのリンクも貼っておきます。

　　

コデイン類含有製剤の小児への投与制限

添付文書改訂の対象となる商品名は以下のとおりです。
今回は一般用医薬品も対象となっていますが、それは含んでいません。
コデインリン酸塩水和物

• コデインリン酸塩「タナベ」原末
• コデインリン酸塩散10%（各社）
• コデインリン酸塩散1％（各社）
• コデインリン酸塩水和物「タケダ」原末
• コデインリン酸塩水和物「第一三共」原末
• コデインリン酸塩錠20mg「タケダ」
• コデインリン酸塩錠20mg「第一三共」
• 日本薬局方コデインリン酸塩錠
• 日本薬局方コデインリン酸塩散10%
• コデインリン酸塩錠5mg「シオエ」
• リン酸コデイン錠5mg「ファイザー」

　　
桜皮エキス・コデインリン酸塩水和物配合剤

• サリパラ・コデイン液

　　
ジヒドロコデインリン酸塩

• ジヒドロコデインリン酸塩「タケダ」原末
• ジヒドロコデインリン酸塩「第一三共」原末
• ジヒドロコデインリン酸塩散10%「タケダ」
• ジヒドロコデインリン酸塩散10%「第一三共」
• ジヒドロコデインリン酸塩散1%（各社）

　　
ジヒドロコデインリン酸塩・ジプロフィリン・dl-メチルエフェドリン塩酸塩・ジフェンヒドラミンサリチル酸塩・アセトアミノフェン・ブロモバレリル尿素配合剤

• カフコデN配合錠

　　
ジヒドロコデインリン酸塩・dl‐メチルエフェドリン塩酸塩・クロルフェニラミンマレイン酸塩配合剤

• クロフェドリンS配合錠
• クロフェドリンＳ配合シロップ
• フスコデ配合錠
• フスコデ配合シロップ
• フスコブロン配合シロップ
• プラコデ配合シロップ
• ミゼロン配合シロップ
• ムコブロチン配合シロップ
• ライトゲン配合シロップ
• ニチコデ配合散
• プラコデ配合散

　　
ジヒドロコデインリン酸塩・キキョウ流エキス・カンゾウエキス・シャゼンソウエキス・シャクヤクエキス配合剤

• オピセゾールコデイン液

　　
ジヒドロコデインリン酸塩・エフェドリン塩酸塩 ・塩化アンモニウム配合剤

• セキコデ配合シロップ

コデイン類の添付文書改訂内容

コデイン類については共通の改訂内容として、
添付文書 > 【使用上の注意】 > 2.重要な基本的注意 の項に以下の内容が追記されます。

重篤な呼吸抑制があらわれるおそれがあるので、12歳未満の小児には投与しないこと（「小児等への投与」の項参照）。

重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがあるので、18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者には投与しないこと。

　　
あとは単剤と各配合剤で改訂内容が異なります。
コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩単剤には「疼痛時における鎮痛」の適応があるかないか。
各配合剤はそれぞれ異なります。
　　

コデインリン酸塩水和物、ジヒドロコデインリン酸塩の添付文書改訂内容

「疼痛時における鎮痛」がある場合、共通の内容に加えて以下の内容が改訂されます。
添付文書 > 新生児、乳児（「小児等への投与」の項参照） の項が削除されます。
また、添付文書 > 【使用上の注意】 > 2.重要な基本的注意 の項に以下の内容が追記されます。

重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがあるので、18歳未満の扁桃摘除術後又はアデノイド切除術後の鎮痛には使用しないこと。

添付文書 > 【使用上の注意】 > 7.小児等への投与 の項が下線部のように改められます。

12歳未満の小児には投与しないこと。〔呼吸抑制の感受性が高い。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。〕

ジヒドロコデインリン酸塩・dl-メチルエフェドリン塩酸塩・クロルフェニラミンマレイン酸塩配合剤の添付文書改訂内容

共通の内容に加えて以下の内容が改訂されます。
添付文書 > 【使用上の注意】 > 1.慎重投与 の「乳児、高齢者、衰弱者」に関する記載が以下のように改められます。（乳児部分の削除）

高齢者、衰弱者〔高齢者、衰弱者は代謝・排泄機能が低下しているため、副作用が発現するおそれがある（「高齢者への投与」の項参照）。〕

添付文書 > 【使用上の注意】 > 7.小児等への投与 の項が下線部のように改められます。

12歳未満の小児には投与しないこと。〔呼吸抑制の感受性が高い。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。〕

ジプロフィリン・ジヒドロコデインリン酸塩・dl-メチルエフェドリン塩酸塩・ジフェンヒドラミンサリチル酸塩・アセトアミノフェン・ブロモバレリル尿素配合剤の添付文書改訂内容

共通の内容に加えて以下の内容が改訂されます。
添付文書 > 【使用上の注意】 > 1.慎重投与 の「小児等」の記載に下線部が追記されます。

12歳以上の小児〔「小児等への投与」の項参照〕

添付文書 > 【使用上の注意】 > 2.重要な基本的注意 の項の「本剤の投与」に関する記載についても下線部が追記されます。

用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合は、本剤が適当でないと考えられるので、投与を中止すること。なお、12歳以上の小児に投与する場合には、使用法を正しく指導し、経過の観察を十分行うこと。

添付文書 > 【使用上の注意】 > 7.小児等への投与 の項にも下線部が追記されます。

12歳以上の小児には副作用の発現に特に注意し、必要最小限の使用にとどめるなど慎重に投与すること。〔呼吸抑制の感受性が高い。小児等に対する安全性は確立していない。〕

加えて、以下の文章が追記されます。

12歳未満の小児には投与しないこと。〔呼吸抑制の感受性が高い。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。〕

キキョウ流エキス・カンゾウエキス・シャゼンソウエキス・シャクヤクエキス・ジヒドロコデインリン酸塩配合剤、コデインリン酸塩水和物・オウヒエキス配合剤の添付文書改訂内容

共通の内容に加えて以下の内容が改訂されます。
添付文書 > 【使用上の注意】 > 1.慎重投与 の項から「新生児、乳児（「小児等への投与」の項参照）」が削除されます。
添付文書 > 【使用上の注意】 > 7.小児等への投与 の項が下線部のように改められます。

12歳未満の小児には投与しないこと。〔呼吸抑制の感受性が高い。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。〕

ジヒドロコデインリン酸塩・エフェドリン塩酸塩・塩化アンモニウム配合剤の添付文書改訂内容

共通の内容に加えて以下の内容が改訂されます。
添付文書 > 【使用上の注意】 > 1.慎重投与 の項から「新生児、乳児（「小児等への投与」の項参照）」が削除されます。
添付文書 > 【使用上の注意】 > 2.重要な基本的注意 の項の「本剤の投与」に関する記載に下線部が追記されます。

用法・用量どおり正しく使用しても効果が認められない場合は、本剤が適当でないと考えられるので、投与を中止すること。なお、12歳以上の小児に投与する場合には、使用法を正しく指導し、経過の観察を十分に行うこと。

添付文書 > 【使用上の注意】 > 7.小児等への投与 の項が下線部のように改められます。

12歳未満の小児には投与しないこと。〔呼吸抑制の感受性が高い。海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。〕

一般用医薬品におけるコデインリン酸塩水和物含有製剤及びジヒドロコデインリン酸塩含有製剤の添付文書改訂内容

OTCでコデイン類を含有するものは600品目とのことです。
あまりに多いので、ひとつひとつの商品名はあげませんが、小児用の咳止めシロップとして販売されているものにもコデイン類を含むものが多く存在します。
　　
コデイン類を含有するOTCの添付文書改訂ですが、その品目の対象年齢で改訂内容が異なります。
まずは、共通の部分をまとめます。
　　
使用上の注意の「相談すること」の項に下線部が追記されます。

次の人は服用前に医師、薬剤師又は登録販売者に相談すること
次の診断を受けた人。
　呼吸機能障害、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、肥満症

また、以下の通り下線部が追記されます。

服用後、次の症状があらわれた場合は副作用の可能性があるので、直ちに服用を中止し、この文書を持って医師、薬剤師又は登録販売者に相談すること
まれに下記の重篤な症状が起こることがある。その場合は直ちに医師の診療を受けること。
呼吸抑制：息切れ、息苦しさ等があらわれる。

２歳未満の用法を有する製剤

共通の内容に加えて、「用法及び用量に関連する注意」の項の、

２歳未満の乳幼児には、医師の診療を受けさせることを優先し、止むを得ない場合にのみ服用させること

の記載を

12歳未満の小児には、医師の診療を受けさせることを優先すること

と改める。
　　

12歳未満の用法を有し、２歳未満の用法を有しない製剤

共通の内容に加えて、「用法及び用量に関連する注意」の項に以下の文章が追記されます。

12歳未満の小児には、医師の診療を受けさせることを優先すること

トラマドール塩酸塩の小児への投与制限

添付文書改訂の対象となる商品名は以下のとおりです。
トラマドール塩酸塩（経口剤）

• トラマールOD錠25mg
• トラマールOD錠50mg
• ワントラム錠100mg
• トラムセット配合錠（トラマドール塩酸塩・アセトアミノフェン配合剤）

　　
トラマドール塩酸塩（注射剤）

• トラマール注100

トラマドール塩酸塩の添付文書改訂内容

添付文書 > 【使用上の注意】 > 2.重要な基本的注意 の項に以下の内容が追記されます。

重篤な呼吸抑制があらわれるおそれがあるので、12歳未満の小児には投与しないこと（「小児等への投与」の項参照）。

重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがあるので、18歳未満の肥満、閉塞性睡眠時無呼吸症候群又は重篤な肺疾患を有する患者には投与しないこと。

添付文書 > 【使用上の注意】 > 7.小児等への投与 の項が下線部のように訂正されます。

12歳以上の小児への投与に関する安全性は確立されていない（使用経験がない）。

また、以下の内容が追記されます。　　

12歳未満の小児には投与しないこと。〔海外において、12歳未満の小児で死亡を含む重篤な呼吸抑制のリスクが高いとの報告がある。〕

トラマドール塩酸塩（注射剤）の添付文書改訂内容

上記に加えて、
添付文書 > 【使用上の注意】 > 2.重要な基本的注意 の項に以下の内容が追記されます。

重篤な呼吸抑制のリスクが増加するおそれがあるので、18歳未満の扁桃摘除術後又はアデノイド切除術後の鎮痛には使用しないこと。