薬剤師の脳みそ~薬局薬剤師の勉強ブログ~

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グラジナ錠とエレルサ錠 新たなINFフリー経口薬の承認了承〜2016年9月9日医薬品第二部会報告品目③

平成28年9月9日、厚生労働省の薬食審・医薬品第二部会が行われました。
10製品について審議が行われ、すべての承認が了承されています。
また、平成28年9月28日には正式に承認されました。
今回は、C型肝炎に対する新規DAAsであるグラジナ錠とエレルサ錠についてまとめます。
グラジナ錠とエレルサ錠の併用療法は、日本国内におけるセログループ1(ジェノタイプ1)のHCVに対するINFフリー治療の4つ目の選択肢になります。
  
  

  
  

平成28年9月9日薬食審医薬品第二部会での審議品目

今回審議され、承認が了承されたのは以下の通りです。

  • ヒュミラ皮下注シリンジ:「非感染性の中間部、後部または汎ぶどう膜炎」の適応追加
  • ヴィキラックス配合錠とレベトールカプセル:「セログループ2(ジェノタイプ2)のC型慢性肝炎におけるウイルス血症の改善」の適応追加
  • ビラノア錠:新規ヒスタミンH1受容体拮抗薬
  • グラジナ錠:HCVに対する新規DAA NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤
  • エレルサ錠:HCVに対する新規DAA NS5A阻害剤
  • イデルビオン静注用:遺伝子組換えアルブミンと、遺伝子組換え血液凝固第IX因子の融合タンパク質
  • キイトルーダ点滴静注:新規免疫チェックポイント阻害薬、2剤目の抗PD-1抗体
  • エムプリシティ点滴静注用:ヒトCD319に対するIgG1サブクラスのヒト化モノクローナル抗体
  • アイクルシグ錠:BCR-ABLを阻害する白血病治療薬
  • コルヒチン錠0.5mg「タカタ」:「家族性地中海熱」の適応追加(報告品目)

一つずつまとめていきたいと思います。
  
  

グラジナ錠とエレルサ錠

今回の薬食審第二部会ではC型肝炎ウイルス(HCV:Hepatitis C Virus)に関する複数の薬剤の承認が了承されました。
そのうち一つは前回まとめたヴィキラックス配合錠とレベトールカプセルの「セログループ2(ジェノタイプ2)のC型慢性肝炎」に対する効能追加です。
今回は、NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤であるグラジナ錠(成分名:グラゾプレビル)とNS5A阻害剤であるエレルサ錠(成分名:エルバスビル)についてまとめます。
この2剤を併用することによりHCVのINFフリー療法が可能になります。
まずは、承認内容について見ていきます。
  
  

グラジナ錠

  • 成分名:グラゾプレビル水和物
  • 販売名:グラジナ錠50mg
  • 申請者:MSD
  • 効能・効果:「セログループ1(ジェノタイプ1)のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」
  • 用法・用量:「通常、成人にはグラゾプレビルとして100mgを1日1回経口投与する。本剤はエルバスビルと併用し、投与期間は12週間とする。」

  

エレルサ錠

  • 成分名:エルバスビル
  • 販売名:エレルサ錠50mg
  • 申請者:MSD
  • 効能・効果:「セログループ1(ジェノタイプ1)のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変におけるウイルス血症の改善」
  • 用法・用量:「通常、成人にはエルバスビルとして50mgを1日1回経口投与する。本剤はグラゾプレビルと併用し、投与期間は12週間とする。」

  
  

国内では9・10番目のDAAs

日本国内で承認されているDAAs(Direct-acting Antiviral Agents:直接作用型抗ウイルス薬)を承認された順に並べてみます。

  1. テラプレビル(TeLapreVir:TLV):テラビック錠250mg
  2. シメプレビル(SiMepreVir:SMV):ソブリアードカプセル100mg
  3. バニプレビル(VANiprevir:VAN):バニヘップカプセル150mg
  4. アスナプレビル(ASunapreVir:ASV):スンベプラカプセル100mg(INFフリー治療)
  5. ダクラタスビル(DaClatasVir:DCV):ダクルインザ錠60mg(INFフリー治療)
  6. ソホスブビル(SOFosbuvir:SOF):ソバルディ錠400mg・ハーボニー配合錠(INFフリー治療)
  7. レジパスビル(LeDipasVir:LDV):ハーボニー配合錠(INFフリー治療)
  8. パリタプレビル(PariTapreVir:PTV):ヴィキラックス配合錠(INFフリー治療)
  9. オムビタスビル(OmBitasVir:OBV):ヴィキラックス配合錠(INFフリー治療)
  10. グラゾプレビル水和物(GraZopreVir:GZV):グラジナ錠50mg(INFフリー治療)
  11. エルバスビル(ELbasVir:ELV):エレルサ錠50mg(INFフリー治療)

というわけで、グラゾプレビル水和物とエルバスビルは日本国内で承認される9・10成分目のDAAsということになります。
  
DAAsとしては、他にも国内未承認のボセプレビル(BoCepreVir:BCV)やファルダプレビル(FalDapreVir:FDV)があります。
また、日本国内での新規DAAsとして、ベクラブビル(BEClabuvir:BEC)を含むジメンシー配合錠(DCV・ASVとの配合剤)が申請されており、近々審議される予定です。
  

グラゾプレビル(グラジナ錠)は国内6成分目のHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤

グラゾプレビル(グラジナ錠)はNS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害剤として働き、HCVの複製を阻害します。
過去に承認されているNS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害剤をまとめてみると、

  1. テラプレビル(テラビック錠)
  2. シメプレビル(ソブリアードカプセル)
  3. バニプレビル(バニヘップカプセル)
  4. アスナプレビル(スンベプラカプセル)
  5. パリタプレビル(ヴィキラックス配合錠)
  6. グラゾプレビル(グラジナ錠)

となり、グラジナ錠の成分であるグラゾプレビルが6番目のHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤ということがわかります。
国内未承認のHCV NS3/4Aプロテアーゼ阻害剤として、ボセプレビルとファルダプレビルがあります。
  

エルバスビル(エレルサ錠)は国内3成分目のNS5A複製複合体阻害剤

グラゾプレビル(グラジナ錠)はNS5A阻害薬として働き、HCVの複製を阻害します。
過去に承認されているNS5A阻害剤をまとめてみると、

  1. ダクラタスビル(ダクルインザ錠)
  2. レジパスビル(ハーボニー配合錠)
  3. オムビタスビル(ヴィキラックス配合錠)
  4. エルバスビル(エレルサ錠)

となり、エレルサ錠の成分であるエルバスビルは4番目のHCV NS5A複製複合体阻害剤ということがわかります。
  
  

グラジナ錠とエレルサ錠の特徴

C型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変に対する適応ということで、C型非代償性肝硬変は適応外ということになります。
アメリカでは配合剤で承認(ZEPATIERTM®︎)されているようですが、日本では別々の薬剤としての承認になります。
配合剤ではなく、2種類の併用で、それぞれ1日1回(グラジナ錠は2錠、エレルサ錠は1錠)の服用となっています。
服用期間は12週間で、SVR12率は97.0%となっています。
  
  

適応の範囲は他のDAASと同様

グラジナ錠とエレルサ錠の適応は、「セログループ1(ジェノタイプ1)のC型慢性肝炎またはC型代償性肝硬変」となっています。
これは、IFNフリー療法に使用されている他のDAAs(スンベプラ・ダクルインザ、ハーボニー配合錠、ヴィキラックス配合錠(セログループ2に対する適応は除く))と同様です。
「使用上の注意」も同様で、下記のように非代償性肝硬変でないことを確認するよう記載されています。

本剤の使用に際しては、HCV RNAが陽性であることを確認すること。また、肝予備能、臨床症状等により、非代償性肝硬変でないことを確認すること。

  
  

食事の影響は受けないが食後服用が望ましい?

グラジナ錠もエレルサ錠も「1日1回経口投与」となっており、食後や空腹時等の服用時点の縛りはありません。
ですが、グラジナ錠については下記の通り記載されています。

薬物動態

  1. 血中濃度及び薬物動態パラメータ
    • (2)食事の影響:日本人健康成人にグラゾプレビル100mg及びエルバスビル50mgを単回併用経口投与した際、食後投与では空腹時投与に比べ、グラゾプレビルの血漿中AUC0-∞及びCmaxはそれぞれ48%及び80%増加した。

グラジナ錠に関しては、食後投与の方があきらかにバイオアベイラビリティが良好ということがわかります。
  
なお、エレルサ錠については、食事によりAUCやCmaxに差は生じないようです。
  
  

気になるSVR12率は?

グラジナ錠・エレルサ錠の2剤併用療法でのSVR12率は全体で96.6%です。
他のIFNフリー治療でのSVR率と比較してみると・・・

  • スンベプラカプセル・ダクルインザ錠:90.1%(SVR24率:87.2%)
  • ハーボニー配合錠:100%
  • ヴィキラックス配合錠:94.2%

となっており、ハーボニーにつぐSVR率ということがわかります。
(あくまでも国内第II/III相試験の成績ではありますが)
  
下記の結果から、前治療の有無でSVRに差が出ないこともわかります。

  • 未治療患者:97.0%
  • 前治療患者:95.7%

代償性肝硬変の有無、年齢、IFN適格性によるSVR率の変化もほぼないようです。
  
海外では重度腎機能障害患者(eGFR=30mL/min/1.73㎡未満)に対する臨床試験も行われており、SVR12率は99.1%だったようです。
このことから腎障害の有無に関わらず効果を発揮できることもわかります。
  
  

大きな副作用が少ない

グラジナ錠・エレルサ錠ともに副作用が非常に少なく、重大な副作用は肝機能障害のみです。

  • AST(GOT)増加(基準値上限5倍超):1.4%
  • ALT(GPT)増加(基準値上限5倍超):2.0%

国内臨床試験で報告された、その他の主な副作用は、頭痛、倦怠感、下痢、便秘、発疹等です。
  
重大な副作用が少ないというのは、12週間投与を継続するIFNフリー治療において、大きなメリットになりますね。
  
  

グラジナ錠は中等度・重度肝機能障害禁忌

禁忌の項目を見ると、グラジナ錠・エレルサ錠ともに複数の併用禁忌薬が存在しています。
併用禁忌については後にまとめますが、グラジナ錠については、中等度・重度の肝機能障害が禁忌となっています。
  

グラジナ錠とエレルサ錠の排泄経路

両剤とも主に糞中排泄とされています。
外国人におけるデータですが、グラゾプレビル・エルバスビルともに90%超が糞中に排泄され、尿中排泄は1%未満とのことです。
  

グラジナ錠は肝機能障害に注意必要

グラジナ錠の添付文書の禁忌の項目には以下のように記載されています。

(2)中等度又は重度(Child-Pugh分類B又はC)の肝機能障害のある患者[グラゾプレビルの血中濃度が上昇するおそれがある。]

  
HCVに感染していない肝機能患障害者(外国人)に対してグラゾプレビルを10日間反復投与したデータが記載されています。
AUC0-24hr(幾何平均)を健康成人と比較すると以下のようになり、中等度以上の肝機能障害でAUCが大きく上昇することがわかります。

  • 軽度(Child-Pugh A):1.7倍
  • 中等度(Child-Pugh B):5倍
  • 重度(Child-Pugh C):12倍

ちなみに、エルバスビルの場合は、12週間反復経口併用投与しても、AUC0-24hrはほとんど変わらなかったようです。(日本人)
  
腎機能に関してはグラジナ錠・エレルサ錠ともに、禁忌はもちろん、慎重投与にも記載されていません。
外国人データにはなりますが、腎機能正常者・透析をしていない重度腎機能障害者・末期腎不全透析者に対して、グラゾプレビルをエルバスビルを10日間の反復併用投与をした場合のAUC0-24hr(幾何平均)が比較されています。

  • グラゾプレビル
    • 透析をしていない重度腎機能障害者:1.65倍
    • 末期腎不全透析者:0.85倍
  • エルバスビル
    • 透析をしていない重度腎機能障害者:1.86倍
    • 末期腎不全透析者:0.86倍
ということで、腎機能障害による影響は両剤ともに問題ない範囲ということがわかります。
  
  

併用禁忌や併用注意は非常に多い

DAAsの場合、薬物相互作用が気になります。
それはグラジナ錠とエレルサ錠についても同様で、特にグラジナ錠の方が問題になりそうです。
  

グラジナ錠の相互作用

グラジナ錠の成分であるグラゾプレビルは、

  • CYP3A
  • P-糖蛋白(P-glycoprotein:P-gp)
  • 有機アニオン輸送ポリペプチド(Organic Anion Transporting Polypeptide:OATP)1B

の基質です。
  
また、グラゾプレビルは、

  • 腸管のCYP3A
  • 腸管の乳癌耐性蛋白(Breast Cancer Resistance Protein:BCRP)

を阻害します。
  
まず、併用禁忌について。

  • グラゾプレビルの血中濃度上昇
    • 併用薬が肝トランスポーターOATP1Bを阻害
      • シクロスポリン(サンディミュン、ネオーラル等)
      • アタザナビル(レイアタッツ)
      • ダルナビル(プリジスタ)
      • ロピナビル・リトナビル(カレトラ)
      • サキナビル(インビラーゼ)
  • グラゾプレビルの血中濃度低下
    • 併用薬がCYP3Aを誘導
      • カルバマゼピン(テグレトール等)
      • フェニトイン(アレビアチン等)
      • ホスフェニトイン(ホストイン)
      • フェノバルビタール(フェノバール等)
      • リファブチン(ミコブティン)
      • セイヨウオトギリソウ(St. John's Wort:セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
    • 併用薬がCYP3A・P-gpを誘導
      • エファビレンツ(ストックリン)
  • グラゾプレビルの血中濃度上昇 →併用を継続すると血中濃度低下
    • 併用薬により肝トランスポーターOATP1Bが阻害→継続的な併用によりCYP3Aが誘導
      • リファンピシン(リファジン、アプテシン等)
抗HIV薬やシクロスポリンは元々禁忌が多いので併用禁忌には気付きやすいところです。
フェニトインやセイヨウオトギリソウ、リファンピシンもイメージしやすいところですが、リファブチンも併用禁忌なのは注意が必要ですね。
カルバマゼピンが併用禁忌なのは見逃しそうなので注意が必要ですね。
  
併用注意も多岐に渡ります。
  • グラゾプレビルの血中濃度上昇
    • 併用薬がCYP3A・OATP1Bを阻害
      • エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルジソプロキシルフマル酸塩(タリビルド配合錠)
      • エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミドフマル酸塩(ゲンボイヤ配合錠)
  • グラゾプレビルの血中濃度低下
      併用薬がCYP3Aを誘導
      • ボセンタン(トラクリア等)
      • モダフィニル(モディオダール)
      • エトラビリン(インテレンス)
  • 併用薬の血中濃度上昇
    • グラゾプレビルの弱いCYP3A阻害作用
      • タクロリムス(プログラフ、グラセプター等)
    • グラゾプレビルが腸管のCYP3A・BCRPを阻害
      • アトルバスタチン(リピトール等)
      • シンバスタチン(リポバス、ラミアン、リポザート、リポバトール等)
    • グラゾプレビルが腸管のBCRPを阻害
      • ロスバスタチン(クレストール)
      • フルバスタチン(ローコール等)
      • スニチニブ(スーテント)
タクロリムスとスタチンは注意が必要ですね。
  

エレルサ錠の相互作用

グラジナ錠の成分であるエルバスビルは、

  • CYP3A
  • P-糖蛋白(P-gp)

の基質です。
  
また、グラゾプレビルは、

  • 腸管のP-gp及
  • 腸管の乳癌耐性蛋白(BCRP)

を阻害します。
  
まず、併用禁忌について。

  • エルバスビルの血中濃度低下
    • 併用薬がCYP3Aを誘導
      • リファンピシン(リファジン、アプテシン等)
      • カルバマゼピン(テグレトール等)
      • フェニトイン(アレビアチン等)
      • ホスフェニトイン(ホストイン)
      • フェノバルビタール(フェノバール等)
      • リファブチン(ミコブティン)
      • セイヨウオトギリソウ(St. John's Wort:セント・ジョーンズ・ワート)含有食品
    • 併用薬がCYP3A・P-gpを誘導
      • エファビレンツ(ストックリン)
併用禁忌となる薬剤はグラジナ錠よりは少なく、該当するものは重複しています。
なので、グラジナ錠の併用禁忌さえチェックしていれば問題ないかと思います。
  
続いて併用注意
  • エルバスビルの血中濃度上昇
    • HIVプロテアーゼ阻害剤によりCYP3Aが阻害される(他の経路も影響の可能性)
      • HIVプロテアーゼ阻害剤
        • アタザナビル(レイアタッツ)
        • ロピナビル・リトナビル(カレトラ)
        • サキナビル(インビラーゼ)
  • エルバスビルの血中濃度低下
    • 併用薬によりCYP3Aが誘導
      • ボセンタン(トラクリア等)
      • モダフィニル(モディオダール)
      • エトラビリン(インテレンス)
  • 併用薬の血中濃度上昇
    • エルバスビルにより腸管のBCRPが阻害
      • ロスバスタチン(クレストール)
      • スニチニブ(スーテント)
これもグラジナ錠と類似しているので、あちらでチェックしていれば問題ないですね。
  
  

IFNフリー治療の選択肢が追加

日本国内におけるセログループ1(ジェノタイプ1)のC型肝炎に対するINFフリー経口療法としては、4つ目の選択肢になります。
相互作用がかなり多いのは欠点ですが、ハーボニーやヴィキラックスと同等のSVR率を持ちながら大きな副作用が少ないというのが一番の特徴でしょうか?
HCV IFNフリー治療に使用される薬剤としては、近々、ジメンシー配合錠の審議が予定されています。
グラジナ錠とエレルサ錠は海外では、Zepatier®として配合剤で販売されていますが、日本では別々の薬剤としての承認になりました。
日本でも、配合剤で販売できていれば、より服用が簡便になったので惜しいなと思いますが、何か事情があったのでしょうか?
  
まだ、承認されていない内容にはなりますが、海外では、Child-Pugh分類Bの非代償性肝硬変患者に対して、グラゾプレビルとエルバスビルの2剤併用(グラゾプレビル50mg/エルバスビル50mg)による治療を行い、90%がSVR12を達成したという報告もあります。
現在、非代償性肝硬変患者に対するIFNフリー療法は認められていませんが、将来的に、グラジナ錠やエレルサ錠が使用可能になる可能性に期待されます。
  
DAAsの治療による最大の欠点はHCVの耐性化です。
耐性がついてしまった場合、同じ作用機序の薬剤では治療が難しくなってしまいます。
そういう意味で、ソホスブビル(ソバルディ・ハーボニー)や近々承認されるであろうベクラブビル(ジメンシー)のようなNS5B(ポリメラーゼ)阻害薬は後に残すという考えもあるようです。
NS3/4Aセリンプロテアーゼ阻害剤とNS5A複製複合体阻害薬の併用療法を先に行った方が、失敗した場合に、NS5B(ポリメラーゼ)阻害剤による治療のSVR率を維持できるという考えのようですがどうなんでしょう?
ですが、そう考えた時にはグラジナ錠とエレルサ錠は大きな選択肢の一つになると思われます。
スンベプラとダクルインザの承認から2年。
C型肝炎の治療はINFフリーで行うというのがすっかり当たり前になりましたね。