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薬剤師の脳みそ~薬局薬剤師の勉強ブログ~

調剤(保険)薬局の薬剤師が脳内で考えていることや仕事の中で得た知識をまとめるblogです。できるだけ実用的に、わかりやすく、実際の仕事に活用できるような情報になるよう心がけていきます。基本的に薬剤師または医療従事者の方を対象としています。

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リウマトレックスとフォリアミン〜特殊な投与方法の理由は?

副作用 くすり・DI 治療方法

(2014年1月11日の記事でしたが、加筆修正を行いました)
リウマトレックス(一般名:メトトレキサート)を服用している患者さんには、必ずではないですが、かなりの確率でフォリアミン(一般名:葉酸)が一緒に処方されています。
なぜ、葉酸を併用する必要があるか?と言われれば、それは副作用を抑制するためです。
じゃあ、なぜ一日だけ?
  
  
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メトトレキサートと関節リウマチ

メトトレキサートは古くは抗がん剤として開発された薬です。
現在でも肉腫や白血病、リンパ種などに使用されていますが、免疫抑制剤としての作用に注目し、現在はRAに対する第一選択薬として使用される機会が多くなっています。
  
  

リウマトレックス(メトトレキサート)の作用機序

リウマトレックス(メトトレキサート)は葉酸の活性化を阻害することで、核酸合成を阻害します。
この作用により、炎症細胞の増殖を抑え、関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis/RA)の症状を軽減させます。
抗がん剤として使用する場合はがん細胞、白血病として使用する場合は白血球細胞、免疫抑制剤として使用する場合は免疫細胞を抑制します。
  
葉酸は葉酸レダクターゼによりジヒドロ葉酸(DHF)になり、さらにジヒドロ葉酸レダクターゼによりテトラヒドロ葉酸(THF)となることで活性化されます。
葉酸代謝拮抗薬であるリウマトレックス(メトトレキサート)はジヒドロ葉酸レダクターゼの働きを阻害することでDHFがTHFとなる反応を抑制し、葉酸の活性化を阻害します。
THFはDNAの合成に深く関与しているため、その合成が阻害されることにより細胞、特にがん細胞や細胞分裂の盛んな細胞の増殖が抑えられるというわけです。
  
元々は抗がん剤としてのメトトレキサート製剤をリウマチに応用的に使っていたのですが、癌に使う用量よりも少なく、かつ回数も週1~3回のみの服用として使用できように開発されたのがリウマトレックスというわけです。
  
  

リウマトレックス(メトトレキサート)の副作用

抗がん剤としての使用に比べて少ない用量で使われるリウマトレックス(メトトレキサート)ですが、薬の効き方には個人差があります。
リウマトレックス(メトトレキサート)の代表的な副作用として、肝機能障害、血液障害、間質性肺炎、消化器障害などがあります。
メトトレキサートの血中濃度が高くなり過ぎればこれらの副作用の頻度は上がり、起こりやすくなってしまいます。
(間質性肺炎は必ずしも血中濃度に比例して発症するわけではないと思いますが)
  

フォリアミンの役割

これらの副作用を最低限に抑えるために使われるのが葉酸製剤であるフォリアミンです。
体内の葉酸が多くなれば、いくらリウマトレックスがジヒドロ葉酸レダクターゼの作用を阻害していても、その作用を上回ってTHFが合成されるというわけです。
つまり、葉酸を併用することで、リウマトレックスの作用に競合的に拮抗させ抑えてやるというわけです。
でも、単純にリウマトレックスの作用を抑えたいのであれば使用するリウマトレックスの用量を減らせばいいわけで、それはリウマトレックスと葉酸をずっと併用しても同じことです。
  
  

フォリアミン服用のタイミング

リウマトレックス(メトトレキサート)の効果を減らさず、副作用のみを防止するにはどうすればいいか?
要は適度に葉酸の活性体であるTHFを減らすように加減できればいいわけです。
それが、リウマトレックスを最後に服用してから24〜48時間後の葉酸5mg服用というわけです。
日本ではこの服用方法がガイドラインに記載されていますが、この服用方法がベストかどうかはまだ結論が出ていません。
現にリウマトレックスの服用開始の前日に葉酸5mgを服用する方法もありますし、米国では葉酸1mgを連日投与します。
  
つまり適度なタイミングで葉酸を摂取することで、リウマトレックスの作用が最大になる直前にブレーキを少しだけかけるイメージです。
そうすることで作用を減らし過ぎずに、副作用を抑えることができるというわけです。
ただし、フォリアミンを最初から併用するか、副作用の兆候が見られてから併用するかの考えは医師によって異なります。
いずれにしろ、葉酸を投与すればメトトレキサートの作用は減弱するわけですから、併用が正しいとは限りません。
副作用が発生した場合には葉酸を10mgに増量するケースもあります。
  
  

メトトレキサート・ロイコボリン救援療法

また、抗がん剤としてメトトレキサートを用いる場合は、大量のメトトレキサートを投与した後に、ホリナート(商品名:ロイコボリン)を投与するメトトレキサート・ロイコボリン救援療法を行う場合もあります。
ホリナートはジヒドロ葉酸レダクターゼを介さない方法で活性型葉酸に変換されるので、ジヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤であるリウマトレックス(メトトレキサート)を投与している状態でも問題なく活性型葉酸を増やすことが可能になります。
  
  

まとめ

単純にリウマトレックス(メトトレキサート)の量を調節するわけでなく、その活性を上手にコントロールするために葉酸投与のタイミングを考えている・・・。
なんとなくイメージが固まったでしょうか?
上手に患者さんに伝えれるようになりたいですね。